Сельскохозяйственная биология, 2011, № 4, с. 3-15.

УДК 636.08/.088:591.1:577.118:546.23

ОРГАНИЧЕСКИЕ И МИНЕРАЛЬНЫЕ ФОРМЫ СЕЛЕНА, ИХ МЕТАБОЛИЗМ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ И РОЛЬ В ОРГАНИЗМЕ

В.А. ГАЛОЧКИН, В.П. ГАЛОЧКИНА

Рассматривается концепция биологической доступности органических и минеральных форм селена. Описано влияние отечественного препарата селенопирана на функциональную активность антиоксидантно-антирадикальной системы защиты организма. Обсуждается роль и значимость селенопирана в повышении продуктивности и неспецифической резистентности у животных и птицы.

Ключевые слова: селен, селенопиран, органические и минеральные формы, метаболизм, биологическая усвояемость, антиоксидантные свойства.

Проблема метаболизма селена в организме животных и тесно связанная с ней проблема биологической доступности его органических и минеральных форм до настоящего времени остаются не только запутанными, но и часто неверно трактуемыми. Известно, что селеносодержащие белки, присутствующие в организме позвоночных, имеют в своем составе только одну селеносодержащую аминокислоту — селеноцистеин. В 1980 году крупнейший специалист по метаболизму селена R.A. Sunde (Миссурийский университет, США) показал на перфузируемой печени крыс, что включение 75Se из селеноцистеина в глутатионпероксидазу эффективно ингибируется наличием в перфузате 9-кратного избытка немеченого селенита или селенида натрия, в то время как 100-кратный избыток немеченого селенометионина оказался менее эффективен. На основании этих экспериментов был сделан вывод о том, что неорганические селенит и селенид лучше метаболизируются и более предпочтительны как предшественники селенопротеинов, чем селен из метионина и селеноцистеина (1-3).
Селен, входящий в состав селенита и селенидов, включается в аминокислоту серин, которая затем служит единственным прямым предшественником селеноцистеина, то есть организм сам способен синтезировать селеноцистеин, используя только углеродный скелет серина и минеральный селен. В свою очередь селеноцистеин и селенометионин не являются непосредственными предшественниками для синтеза селеносодержащих белков. Селенит (Se⁴⁺) и селенат (Se⁶⁺) в организме высших животных — естественные метаболические, а следовательно, наиболее доступные предшественники селена для включения во все селеносодержащие белки.
В растениях и микроорганизмах селен находится преимущественно в виде селенометионина, но также может встречаться в виде минеральных и иных неметаболизируемых органических соединений. Например, астрагаловые считаются одними из лучших аккумуляторов селена. Они способны накапливать в сотни раз больше этого элемента, чем его содержится в почве и других растениях, произрастающих на тех же территориях. Вопрос о включении растений — концентраторов селена в состав пищевых селеновых добавок рассматривался, но не нашел положительного решения, поскольку в этих растениях содержится большое количество минеральных (в частности, селенатов) и органических форм (преимущественно в виде различных производных селеноцистеина, которые не являются естественными продуктами метаболизма этой аминокислоты и не способны включаться в белки).
Селеноцистеин не встречается в растениях и микроорганизмах в практически значимых количествах. В то же время при участии метиониновой тРНК в белки вместо метионина может ошибочно включаться селенометионин (они не приобретают при этом каких-либо новых свойств, а просто служат его переносчиками). Однако практическая значимость такой возможности минимальна. Селенометионин у высших животных может включаться только в альбумин нековалентно, на основе ванн-дер-ваальсовых сил, электростатических и гидрофобных взаимодействий, то есть без образования истинной химической связи.
По данным G.F. Combs, члена национального комитета США по питанию, пул селенометионина в альбумине оценивается в 1-2 % от общего содержания селена в организме (4-6), поскольку эта аминокислота выполняет сорбционную и транспортную функции. Все известные селенопротеины позвоночных содержат только селеноцистеин, для селенометионина до сих пор не найдено ни своего кодона, ни тРНК.
Более того, даже потребляемый животными селеноцистеин не имеет метаболических путей непосредственного включения в селенопептиды: для этого он предварительно проходит фазу превращения в минеральный селен, после чего через серин, служащий предшественником, образуется селеноцистеин.
В конце 1980-х годов был открыт триплет UGA, кодирующий селеноцистеин (7), после чего на протяжении 10 лет доминировало представление о трансляционном механизме включения селеноцистеина в селенопротеины, несмотря на то, что к тому времени было известно о роли UGA как одного из трех кодонов — терминаторов элонгации полипептидной цепи. В настоящее время допускается, что этот триплет может быть бессмысленным кодоном, но обусловливать включение селеноцистеина в белки посредством котрансляционного механизма, при котором происходит связывание серина со специфической сериновой тРНК и присоединение образовавшегося из серина и минерального селена селеноцистеина к синтезируемой в рибосоме молекуле селенопротеина.
В тканях животных в настоящее время известен единственный путь метаболизма всех селеносодержащих соединений (и органической, и минеральной природы) с образованием в конечном итоге селеноводорода (гидроселениданион НSe^-) — высокотоксичного соединения, от которого организм избавляется двумя способами. Первый (катаболический путь) заключается в его последовательном ферментативном метилировании до триметилселенония — основного продукта метаболизма всех селеносодержащих соединений. Этот путь обратим только на первой стадии метилирования селена. Следовательно, при изменении условий селенового питания могут начаться анаболические процессы включения селена в эндогенные белки. Триметилселеноний выводится из организма через почки с мочой. При избытке в рационе селен не успевает превратиться в триметилселеноний и выводится с потом и через легкие в виде диметилселенида, придавая выделениям запах чеснока, что обычно служит качественным критерием такого избытка. Во втором случае (анаболический путь) селеноводород претерпевает последовательные ферментативные превращения. Происходит его активация (фосфорилирование) селенофосфатсинтетазой. Серин присоединяется к своей специфической транспортной рибонуклеиновой кислоте с образованием соответствующего комплекса — серино-ацил-тРНК-аденилата. Затем активированный минеральный селен ферментативно присоединяется к комплексу серин-тРНК. Реакцию катализирует фермент селеноцистеинсинтетаза. В результате этой реакции образуется селеноцистеин. Только полученный из селеноводорода и серина селеноцистеин способен включаться в селеносодержащие белки у позвоночных.
В научной литературе до сих пор встречается большое количество противоречивой информации о наличии или отсутствии преимуществ селеноаминокислот перед минеральными формами селена. Большинство исследователей настаивают на том, что аминокислоты более предпочтительны, поскольку селен, поступивший в их составе, несколько медленнее выводится из организма. В то же время убедительные доказательства более благотворного влияния на продуктивность и здоровье животных органических форм селена по сравнению с минеральными до сих пор отсутствуют.
Согласно результатам ряда исследований, выполненных на лабораторных и сельскохозяйственных животных после 2000 года, при дефиците селена в рационе несколько активнее метаболизируется селен из селенита натрия, в то время как при высоком общем потреблении селена он эффективнее ассимилируется из дрожжей. Однако эти различия несущественны (8-14).
В статье, посвященной профилактике микотоксикозов у птицы с помощью препаратов селена (15), авторы сравнивают эффект селенита натрия, ДАФС 25 (диацетофенонилселенид) и селенопирана — продуктов химического синтеза, а также сел-плекса — селенизированных дрожжей. Ни один из существующих препаратов селена не имеет прямого отношения к борьбе с микотоксикозами, несмотря на то, что в литературе описаны детоксицирующие свойства селена в отношении ряда органических соединений и тяжелых металлов (4, 16). Связь между наличием селена в рационе животных и птицы и способностью их организма противостоять микотоксикозам, по нашему мнению, может быть прослежена на единственном уровне — непосредственной причастности селена к функционированию антиоксидантной системы организма. Активность антирадикальной, антиоксидантной, монооксигеназной систем и неспецифическая резистентность к патологиям, в том числе микотоксикозам, находятся в прямой зависимости.
Среди всех известных в настоящее время препаратов селена наиболее эффективен селенопиран. Однако стоимость 1 г селена в нем достигает 200-540 руб., в то время как в селените натрия — 5 руб. В рационах, дефицитных по селену, селенопиран будет метаболизироваться и использоваться самым нерациональным способом, и его положительный эффект не окупится. Для успешной ликвидации дефицита селена имеется множество селеносодержащих препаратов (от минеральных селенита и селената натрия до органических ДАФС и дрожжей), стоимость которых значительно ниже, чем у селенопирана.
 В 1980 году Всемирная организация здравоохранения причислила селен к незаменимым факторам питания. Согласно принятым международным нормам, при содержании в пищевых и кормовых продуктах менее 100 мкг селена на 1 кг рацион характеризуется как селенодефицитный, а оптимальным считается количество этого элемента 100-300 мкг/кг сухого вещества пищи или корма. Эти нормы справедливы для всех животных, однако специфика метаболизма селена у некоторых видов еще не изучена.
Известно немало способов повышения продуктивности и неспецифической резистентности сельскохозяйственных животных и птицы при применении неорганических форм селена (в основном селенита натрия) в качестве ультрамикродобавок к основному рациону или парентерально. Однако использование таких соединений затруднено из-за опасности передозировки. Препараты чрезвычайно токсичны (LD50 3-10 мг/кг живой массы), а их дозы очень низки (около 0,2 г/т корма). С некоторыми оговорками сказанное справедливо и для селенизированных дрожжей. Подавляющее большинство органических соединений селена (селенометионин, селеноцистеин, селеномочевина) также высокотоксичны и, кроме того, дорогостоящи. Широко рекламируемый в настоящее время препарат ДАФС 25 в 5 раз менее токсичен, чем селенит натрия, но значительно токсичнее селенопирана и не обладает антиоксидантной активностью.
Активный поиск селеносодержащих веществ для использования человеком и включения в рационы животных не прекращается. Вот некоторые препараты, предлагаемые производителями: неоселен (водный раствор селенита натрия), биоселен (селеновая добавка на основе хлебопекарских дрожжей), автолизат обогащенных селеном пекарских дрожжей, селена-вэл (гидролизат обогащенных селеном пекарских дрожжей с добавлением спирулины), спирулина-оргселен (селенизированная спирулина), спирулог (селенизированная спирулина, витамин С и β-каротин), спирпулан (селенизированная спирулина, морская капуста, витамин С, β-каро-тин), спирулина-Сочи-селен (селенизированная спирулина), нутрикон-селен (отруби ржаные и пшеничные, плоды шиповника, корень лопуха, листья боярышника, семя льна, мята перечная), стахисел (клубеньки стахиса с добавкой солей селена), витасил-Se (на основе хлебопекарских дрожжей с добавками олеиновой кислоты, селенизированного дрожжевого молока и кристаллической целлюлозы), аминоселен 100 (органический селен с йодом), селенорутин (комплексный препарат селенита натрия с витамином Р), ДАФС 25 (диацетофенонилселенид), деполен (эмульсия селенита бария в вазелиновом масле), седефиз (комплексный препарат солей железа, йода и селена), селенопиран (селексен) (Россия); селена (селенизированные дрожжи, Финляндия); сел-плекс (селенизированные дрожжи, США).
В перечисленных примерах селенит натрия либо входит в состав препаратов, либо добавляется в высокой концентрации в культуральную среду при их получении. Часто производители не указывают соотношение в таких препаратах минеральных и органических форм селена. В отечественном препарате биоселен на основе пекарских дрожжей и финском препарате селена содержится до 10 % минерального селена и 60-70 % селенометионина. При использовании большинства видов обогащенных селеном дрожжей потребитель обычно имеет дело с не вполне строго идентифицированным продуктом. В рекламных проспектах производители часто указывают, что селен находится в «наиболее приемлемой», «физиологически адекватной» для организма форме — органической. Напомним, что в дрожжах, их автолизатах или гидролизатах селен, помимо остаточного селенита натрия, должен находиться в виде селеноаминокислот и селенопептидов. Селенопептиды, как и все остальные высокомолекулярные белковые соединения, перед включением в обменные процессы проходят в организме стадию гидролиза до аминокислот. Селеноаминокислоты в свободном виде (селеноцистеин в продуктах животного происхождения и селенометионин — растительного) обладают почти такой же биодоступностью и высокой токсичностью, что и селенит натрия.
Селен — составной компонент более 30 жизненно важных биологически активных соединений, присутствующих в организме животных. Он входит в активные центры ферментов системы антиоксидантно-анти-радикальной защиты, метаболизма нуклеиновых кислот, липидов, гормонов (глутатионпероксидаз, йодотиронин-дейодиназ, тиоредоксинредуктазы, фосфоселенфосфатазы, фосфолипид-гидропероксид-глутатионперок-сидазы, специфических протеинов Р и W и др.). При недостатке селена в рационе у животных отмечаются проявления, сходные с таковыми при дефиците витамина Е (задержка роста, дегенеративные и дистрофические изменения в миокарде, скелетных мышцах, костной ткани, нервных клетках, печени, кожном и волосяном покровах, в других органах и тканях), подавляется воспроизводительная функция (снижение либидо, нарушение овариального цикла, рост эмбриональной смертности, высокая частота бесплодия). Недостаточность селена приводит к высокой заболеваемости новотельных коров: у 75 % отмечают задержание последа, острые и хронические эндометриты, продление сроков инволюции матки, поздний приход в охоту, повторные многократные осеменения, выкидыши.
В рационах высокопродуктивных животных невозможно полностью компенсировать недостаток витамина Е селеном, а недостаток селена — витамином Е. Целесообразность дополнительного введения селена даже в рационы, достаточные по витамину Е, сейчас не подвергается сомнению. Однако главным сдерживающим фактором широкого использования селена остается высокая токсичность всех известных его препаратов.
На основе данных литературы (18-20) и результатов собственных исследований (16) нами обобщены сведения о пансистемном влиянии селена и множественных следствиях его дефицита (табл. 1).

Мы разделяем мнение специалистов по селену, рассматривающих и гипоселенозы, и гиперселенозы как пансистемные (надсистемные) заболевания, отражающиеся на системе органов и общем метаболизме. Как при недостатке, так и при избытке селена нарушается обмен веществ в целом. Фигурирующий в таблице 1 термин «болезни свободных радикалов» (free radical diseases) встречается не только в отечественной, но и в мировой литературе и объединяет различные заболевания.
Понять суть процессов регуляции метаболизма и разработать способы воздействия на обмен веществ, продуктивность и неспецифическую резистентность животных можно на примере окислительного метаболического стресса. Возникает необходимость разобраться в том, как современное биохимическое понятие «окислительный метаболический стресс» согласуется с физиологическим понятием стресса в классической теории Селье, выдвинутой им еще в середине 1930-х годов. Согласно современному варианту этой классической схемы, в первую фазу общего адаптационного синдрома (срочная адаптация) общая неспецифическая резистентность организма резко возрастает при одновременном уменьшении количества свободных радикалов. Во вторую фазу (тревога) сопротивление организма существенно снижается, а содержание свободных радикалов увеличивается. Третья фаза (долговременная адаптация) характеризуется стабильным ингибированием свободнорадикальных процессов, что в первую очередь обеспечивается высокой способностью «перехвата» супероксидных радикалов. В четвертую фазу, если таковая наступает, происходит истощение организма, падение резистентности, инициируемое, сопровождаемое и направляемое ростом активности свободнорадикальных процессов (вплоть до летального исхода).
Как видно, четко прослеживается строгая синхронность между повышением общей неспецифической резистентности организма и снижением интенсивности процессов образования свободных радикалов, а также между снижением сопротивляемости и повышением активности свободнорадикальных процессов.
Свободнорадикальные процессы мы рассматриваем как ведущий унифицированный механизм, лежащий в основе развития патологического состояния организма. Под действием свободных радикалов разрушаются и теряют каталитическую активность ферменты антиоксидантно-антиради-кальной защиты. Организм перестает справляться с избыточным потоком свободных радикалов и активируемых ими процессов перекисного окисления липидов. Нарушается окислительно-восстановительный баланс, наступает окислительный стресс. Одновременная утрата способности к нейтрализации образующихся свободных радикалов связана с губительным воздействием свободных радикалов на мембраны клеток (в первую очередь кроветворных, а затем и всех остальных). Это происходит вследствие пероксидации липидного бислоя фосфолипидов цитоплазматических мембран, снижения их микровязкости (текучести) и нарушения процессов активного и пассивного трансмембранного переноса веществ различной химической природы как из клеток, так и во внутриклеточное пространство.
Вместе с тем свободные радикалы постоянно образуются в естественных метаболических реакциях и служат природными регуляторами межклеточных и межорганных взаимоотношений у всех известных видов животных. Отметим, что в научной периодике совершенно не рассматривается проблема недостатка свободных радикалов и вреда их дефицита для организма. Вся литература изобилует только данными о губительном влиянии их избыточного количества на обмен веществ.
Теоретически в организме устанавливается физиологически гомеостатированный уровень интенсивности свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов, необходимый для нормального функционирования внутриклеточных компонентов и регуляции липидного состава, текучести и нормальной проницаемости цитоплазматических мембран. Такое стационарное состояние определяется тканевым балансом антиоксидантов и прооксидантов. В определенных условиях этот баланс смещается в сторону прооксидантов и наступает, как уже отмечалось, окислительный стресс, вследствие которого происходит срыв в функционировании защитных систем и развитие окислительного повреждения тканей. В начальную фазу окислительного стресса работа внутриклеточных регуляторных механизмов направлена на нормализацию процессов ферментативного и неферментативного перекисного окисления липидов, а также сопряженных с ними оксидазного и оксигеназного окисления кислорода. В организме цепные реакции с образованием свободных радикалов в основном инициируются при одноэлектронном окислении кислорода.
При разработке способов повышения продуктивности и неспецифической резистентности животных мы попытались воздействовать на интенсивность и направленность метаболических потоков посредством поддержания оптимальной интенсивности свободнорадикальных процессов и сбалансированности функционирования иммунной, антиоксидантной и монооксигеназной систем организма.
Как уже отмечалось, согласно современным представлениям, через образование и нейтрализацию свободных радикалов осуществляется непосредственная и активная регуляция обмена веществ в организме здорового человека и животного, и эти же свободнорадикальные процессы лежат в основе развития подавляющего числа патологических состояний в клетках, тканях и органах вне зависимости от причин, вызвавших патологию. В начальную фазу стресса интенсивность и направленность метаболических потоков в организме, определяемые взаимодействием нервной, иммунной, эндокринной и монооксигеназной систем, направлены на нормализацию липопероксидации. Основную роль в борьбе с избыточным количеством свободных радикалов выполняют антиоксиданты.
Тиол-дисульфидное соотношение (ТДС, отношение количества  сульфгидрильных и дисульфидных групп) также служит важным регуляторным параметром и лабильным диагностическим показателем для оценки неспецифической резистентности организма. Оно наиболее информативно характеризует «буферную емкость» антиоксидантной системы в норме и при патологии. Тиоловые соединения (благодаря способности быстро, но обратимо окисляться) наиболее чувствительны к неблагоприятным воздействиям различной природы и интенсивности при большинстве патологий, в том числе аллергических состояниях. Глутатион — трипептид со свободной сульфгидрильной группой (g-глутамил-цистеинил-глицин). В продуктах гидролиза белков он никогда не обнаруживается, а следовательно, синтезируется организмом в специальной последовательности реакций. Восстановленная форма глутатиона служит основным сульфгидрильным буфером во внутриклеточном пространстве, поддерживает SH-группы в белках в восстановленном состоянии. Глутатион способен самостоятельно участвовать в процессах детоксикации, реагируя с перекисью водорода и органическими перекисями, то есть является важнейшим тиоловым антиоксидантом в организме. Он обладает выраженными противоопухолевыми и радиопротекторными свойствами. Глутатион плохо проникает через любые мембраны. Организм использует только восстановленный глутатион, образующийся непосредственно во внутриклеточном пространстве. Инициируя и поддерживая реакции, ведущие к сохранению восстановленных тиоловых эквивалентов, мы повышаем адаптивность организма и его устойчивость к воздействию комплекса неблагоприятных факторов.
Тяжесть заболевания, периоды его обострения, воздействие неблагоприятных факторов внешней среды, стрессовые ситуации у здоровых людей и животных коррелируют со степенью снижения ТДС. Динамика и величина изменения этого показателя отражают развитие адаптивной реакции и позволяют оценить степень неспецифической резистентности организма. Любой стресс характеризуется низким содержанием тиоловых групп (и повышением количества дисульфидных). Процесс нейтрализации свободных радикалов сопряжен с усиленной тратой восстановленного глутатиона, а поддержание высокой функциональной активности защитных систем организма требует его постоянной регенерации.
Супероксиддисмутаза (СОД) — один из главных компонентов системы антиоксидантно-антирадикальной защиты. Он катализирует реакцию  превращения сверхреакционноспособного метаболита кислорода — супероксиданиона в молекулярный кислород и перекись водорода. Эти молекулы обладают высокой окислительной активностью и нейтрализуются каталазой и пероксидазой. Глутатионпероксидаза (ГПО) катализирует реакцию гидролиза перекиси водорода или органических гидроперекисей, сопровождающуюся окислением восстановленного глутатиона.
Селен находится в активном центре глутатионпероксидазы в двух состояниях — в восстановленной форме (селенол, Е-SeH) и окисленной (селениновая кислота, E-SeOH). Согласно схеме трехэтапного механизма действия ГПО, на первом этапе селенол окисляется перекисью в селениновую кислоту, на следующих этапах окисленный энзим, взаимодействуя поочередно с двумя молекулами восстановленного глутатиона, восстанавливается до исходной формы селенола.
Наибольшая активность ГПО регистрируется в цитозоле. Основные субстраты фермента — органические гидроперекиси. Главное назначение фермента — защита клеточных структур, в первую очередь биомембран, от окислительной атаки. Следует особо подчеркнуть, что СОД и ГПО — типичные адаптивные ферменты. Их активность может резко возрастать в условиях окислительных стрессовых реакций, вследствие чего ограничиваются и ликвидируются очаги интенсивной липопероксидации в клетке. Поскольку оба фермента работают «в связке», то повышение каталитической активности СОД, как правило, влечет за собой индуктивное увеличение активности ГПО и наоборот. Принимая непосредственное участие в долговременной регуляции перекисного окисления липидов, оба эти фермента представляют собой важнейшие компоненты антиоксидантно-анти-радикальной системы защиты организма.

Селенопиран (9-фенил-симметричный октагидроселеноксантен,  С19Н22Se) («Медбиофарм», г. Обнинск) — отечественное высокоэффективное низкотоксичное органическое соединение с молекулярной массой 329. Это устойчивый при хранении порошок, растворимый в жирах. Селенопиран, внесенный в жиры и корма, проявляет антиоксидантные свойства, по которым не уступает традиционно применяемым в ветеринарии и медицине антиоксидантам — витамину Е, кверцетину, флуцеролу и ионолу (бутилокситолуол, агидол). Поступая в организм животных и птицы с кормом или в виде инъекций, селенопиран способен выполнять роль мощного метаболического регулятора. Он активирует ферменты антиоксидантной защиты организма, снижает образование новых и нейтрализует ранее образовавшиеся активные продукты перекисного окисления липидов, улучшает функционирование клеточных мембран, нормализует обмен веществ, повышает иммунитет (клеточный, гуморальный, фагоцитарный), неспецифическую резистентность и продуктивность животных. Токсичность селенопирана ниже, чем у всех известных органических соединений селена, и более чем в 100 раз меньше, чем у селенита натрия. По разнице между физиологически требуемой дозой и токсической дозой селенопиран пока не имеет себе равных.
Селенопиран выгодно отличается от всех существующих селеносодержащих препаратов уникальным сочетанием метаболизируемости с последующим высвобождением и включением в метаболический пул содержащегося в нем селена и самостоятельной функциональной активностью, проявляемой собственно молекулой селенопирана.
Селенопиран, поступивший в организм орально или парентерально, следует рассматривать как пролонгированную форму селена и метаболически активно функционирующее депо этого элемента с самостоятельно проявляемыми в организме специфическими функциями. Эти функции заключаются в способности селенопирана не только активировать каталитические свойства, но и выполнять в организме роль глутатионпероксидазы — главного фермента антиоксидантно-антирадикальной системы защиты. Однако и в этом случае селенопиран значительно более предпочтителен. Глутатионпероксидаза нейтрализует токсические продукты перекисного окисления липидов, затрачивая для этих целей восстановленный глутатион — один из первых внутриклеточных лимитирующих факторов при окислительном стрессе любой этиологии, включая поражение радионуклидами. Причем на обезвреживание одной молекулы свободного радикала затрачивается две молекулы восстановленного глутатиона, тогда как одна молекула селенопирана способна нейтрализовать восемь молекул активных радикалов, выполняя одновременно глутатионсберегающую функцию.
При использовании селенопирана сохранность поголовья животных и птицы возрастает на 1,5-40,0 %, продуктивность — на 3-16 %, качество животноводческой продукции улучшается, затраты кормов на ее производство уменьшаются на 4-10 %. После добавления селенопирана в используемые в рационах животные или растительные жиры и корма перекисное окисление липидов в них предотвращается, потребительские качества улучшаются, срок хранения увеличивается. Аналогов препарату в России и за рубежом пока не существует.
Согласно результатам наших исследований (16), селенопиран можно применять для повышения защитных резервов организма животных и птицы в борьбе с неблагоприятными факторами биологической, химической и физической природы в воде, кормах и воздухе, включая радионуклидные. Также селенопиран выгодно использовать как профилактический и лечебный препарат при всех случаях дефицита селена в рационе, антиоксидантный препарат широкого спектра действия, иммуностимулятор, адаптогенный и антистрессовый препарат (во всех случаях стресс-индуци-рованных патологий, где ведущую в патогенезе роль играют свободнорадикальные реакции), как препарат, нормализующий воспроизводительную функцию мужских и женских особей у всех видов животных и птицы, стимулятор продуктивности, антиканцерогенное, антимутагенное и антивирусное средство, радиопротектор, препарат, усиливающий действие традиционных терапевтических средств (в том числе вакцин), препарат, проявляющий детоксицирующие свойства (он способен выводить из организма соли тяжелых металлов и целый ряд органических соединений — от этанола до лекарственных средств, гербицидов, пестицидов и т.д.).  
Способность молекулы селенопирана служить высокоактивным донором электронов подтверждается при непосредственном вольтамперометрическом изучении окисления чистых препаратов селенопирана в ацетонитриле и хлористом метилене (17). По величине энергии основного и ионизированного состояния молекулы, а также по значению первого ионизационного потенциала активность селенопирана как донора электронов близка к таковой у наиболее мощных доноров протонов в организме — восстановленных производных никотинамида и хинона.
Механизм антиоксидантного действия селенопирана заключается в переносе электрона с его высшей молекулярной орбитали на низшую молекулярную орбиталь активных окислителей, в том числе перекисей водорода и липоперекисей. Благодаря этому селенопиран проявляет защитные свойства и служит активным антиоксидантом в кормах, продуктах питания и жирах, сохраняя их качество на длительное время.

При изучении антиоксидантных свойств пяти препаратов (селенопирана, ионола, кверцетина, флуцерола и витамина Е) установили, что  селенопиран наиболее эффективен для предотвращения перекисного окисления липидов в метилолеате (табл. 2). В отличие от остальных испытанных антиоксидантов он оказался способным к дозозависимой нейтрализации при внесении в системы с ранее образовавшимися продуктами перекисного окисления липидов и не только продлевал сроки сохранности жиров, но и улучшал их качество.
Метаболизм селенопирана в организме протекает по одному из двух основных путей в зависимости от обеспеченности рациона селеном. Препарат может выполнять задачу экстренного снабжения организма недостающим селеном или функцию антиоксиданта, служа одновременно метаболически активным депо селена, способным оперативно реагировать на возникновение дефицита этого элемента. Здесь можно провести аналогию между работой селенопирана и ферментов. Любой фермент выполняет свою узкоспециализированную каталитическую функцию только при наличии субстрата, а в его отсутствие становится источником аминокислот. Молекула селенопирана способна проявлять самостоятельную глутатионпероксидазную активность (отметим, однако, что это удивительное, но не уникальное свойство: комплекс биофлавоноида дигидрокверцетина с некоторыми двухвалентными металлами проявляет супероксиддисмутазную активность).
Селенопиран единственный из всех антиоксидантов способен к самовосстановлению (рециклингу) в животном организме. Одна молекула любого антиоксиданта, отдав неспаренный электрон с внешней орбитали и нейтрализовав одну молекулу свободного радикала или гидроперекиси, необратимо теряет антиоксидантные свойства. Селенопиран при недостатке селена в рационе и организме животного метаболизируется и используется как обычный источник селена. Мы считаем этот путь метаболизма селенопирана наименее эффективным. Продукт, образующийся после отдачи электрона селенопираном, разрушения гетероцикла и выделения селенита (кетол), неактивен и нетоксичен. Его удаление из организма происходит в системе цитохрома Р 450 (утилизация ксенобиотиков).
Селенопиран может быть заменен гораздо более дешевыми минеральным селенитом натрия или органическим ДАФС 25 только на первой стадии дефицита селена. Однако при сбалансированном питании препарат начинает активно проявлять специфические метаболические свойства, полностью отсутствующие у других соединений селена как минеральной, так и органической природы.
Отметим, что селенопиран может нейтрализовать и свободные радикалы, и перекись водорода, и органические гидроперекиси даже при осуществлении функции донора селена. В наших опытах in vivo селенопиран повышал активность цитохрома Р 450 (как гидролитическую активность, так и синтез ферментативного белка), глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы, церулоплазмина, каталазы, щелочной фосфатазы. Самое простое и вполне достаточное объяснение механизма повышения селенопираном активности монооксигеназной системы заключается в том, чт  ми ингибиторами активности цитохрома Р 450.
Однако даже при достаточном селеновом питании организм продолжает испытывать стрессовые ситуации различной этиологии, сопровождающиеся резким развитием окислительного стресса, с которым далеко не всегда способны справиться ферментативное и неферментативное звенья антиоксидантной системы защиты. В этом случае селенопиран проходит метаболические превращения без высвобождения селена. Молекула селенопирана (октагидроселеноксантен, то есть ксантен, обогащенный восемью атомами водорода) 4 раза отдает один электрон, один протон и затем еще один электрон. В течение всего процесса происходит разрушение перекисей без образования новых свободных радикалов.
Молекула селенопирана также способна работать по классическому механизму. При этом образуется промежуточный продукт — октагидроселеноксантилий (селенопирилий). Этот водорастворимый метаболит тоже обладает антиоксидантными свойствами. Отдавая протон, он превращается в гептагидроселеноксантен, разрушающий перекиси нерадикальным способом, а отдавая электрон — в радикал селенопирана, который функционирует как метаболическая ловушка свободных радикалов. Селенопирилий в этой последовательности реакций, происходящих при наличии в среде достаточного количества других биологических молекул — доноров электронов и протонов (восстановленные НАД, НАДФ, коэнзим Q10 и др.), может вновь трансформироваться до исходной молекулы селенопирана (то есть происходит его рециклинг).
Превращения оставшейся ксантеновой структуры (после удаления селена из молекулы селенопирана) аналогичны таковым у ксантенового кольца. Более 50 лет разнообразные производные тиоксантенов успешно используются в медицинской практике как терапевтические препараты широкого спектра действия. Селенопиран — это селеноксантен. Его единственное отличие от тиоксантена заключается в замене в молекуле ксантена атома серы на атом селена. При ферментативном гидролизе в организме ксантены не дают биологически активных метаболитов. Подготовка к их элиминированию из организма происходит в микросомальной фракции гепатоцитов, в полиферментной монооксигеназной системе железосодержащего цитохрома Р 450. Там осуществляется дезалкилирование боковой цепи, если таковая имеется, и конъюгирование с сульфатами или глюкуроновой кислотой. После конъюгации жирорастворимые соединения становятся водорастворимыми, покидают внутриклеточное пространство и выводятся из организма с мочой.
В процессе метаболизма и нейтрализации как перекиси водорода, так и гидроперекисей и свободных радикалов от селенопирана отщепляется селенитанион, который по точно установленному механизму восстанавливается в организме до селеноводорода. Сам же селенопиран как в атомарной, так и в протонированной форме выполняет функцию мощного антиоксиданта и выступает как компонент неферментативного звена нейтрализации свободных радикалов.
Таким образом, отечественный препарат селенопиран выгодно отличается от всех существующих селеносодержащих веществ. Его метаболизм в организме протекает по одному из двух основных путей. При дефиците селена в рационе препарат может служить нормальным источником минерального селена. При достаточном селеновом питании селенопиран проходит сложный метаболический путь превращений без высвобождения селена (с возможностью рециклинга на определенной стадии), выполняя функцию антиоксиданта.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. S u n d e  R.A.,  G a n t h e r  R.E.,  H o e k s t r a  W.G. A comparison of ovine liver and erythrocyte glutathione peroxidase. Fed. Proc., 1978, 37: 757-764.
2. S u n d e  R.A.,  H o e k s t r a  W.G. Incorporation of selenium from selenite and selenocystine into glutathione peroxidase in the isolated perfused rat liver. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1980, 93: 1181-1188.
3. S u n d e  R.A.,  G u t z k e  G.E.,  H o e k s t r a  W.G. Effect of dietary methionine on the biopotency of selenite and selenomethionine in the rat. J. Nutr., 1981, 111: 76-85.
4. C o m b s  G.F. Jr.,  P e t e r s o n  F.J. Protection from nitrofurantoin toxicity in the chick by dietary selenium. Fed. Proc., 1979, 38: 391-399.
5. C o m b s  G.F. Jr.,  S c o t t  M.L. The selenium needs of laying and breeding hens. Poult. Sci., 1979, 58: 871-878.
6. C o m b s  G.F. Jr.,  P e t e r s o n  F.J. Protection from paraquat toxicity by dietary selenium in the chick. Fed. Proc., 1980, 39: 556-563.
7. C o m b s  G.F. Jr. Keeping up with selenium. Proc. Сornell Nutr. Conf. for Feed Manuf. 60th Meeting. Cornell Univ., Ithaka (N.Y.), 1998: 169-177.
8. E d e n s  F.W. The effects of conventional versus cage housing and inorganic versus organic selenium on feathering in broilers. Proc. Alltech’s 15th Ann. Symp. «Biotechnology in the feed industry». London, 2000: 567-573.
9. F r e m a u t  D. Trace mineral proteinates in modern pig production. Proc. Alltech’s 19th Ann. Symp. «Nutrition biotechnology in the feed and food industries». Nottinghaam, 2003: 171-177.
10. B u r r e l l  A.L. Responses of broilers to dietary Se concentrations and sources in relation to environmental indications. Br. Poultry Sci., 2004, 45: 255-261.
11. H e a d o n  D.R. The proportion and characterization of selenium-enriched yeast. Seminar, Tokyo, Japan, 2003.
12. M a t e o s  G.G.,  M a h a n  D.C.,  P a r r e t t  N.A. Trace minerals: what text books don't tell you? In: Redefining mineral nutrition /L. Tucker, J. Pickard (eds.). Nottingham, 2005: 21-33.
13. M i l e s  R.D.,  H e n r y  P.R. Relative trace mineral bioavailability. Proc. California Anim. Nutr. Conf. Fresno (CA, USA), 1999: 1-24.
14. P e h r s o n  B. Organic selenium for supplementation of farm animal diets: its influence on the selenium status of the animals and on the dietary selenium intake of man. In: Redefining mineral nutrition /L. Tucker, J. Pickard (eds.). Nottingham, 2005: 253-261.
15. Г у л ю ш и н  С.Ю.,  К о в а л е в  В.О. Препараты селена в профилактике микотоксикозов. РацВетИнформ, 2007, 9: 13-16.
16. Г а л о ч к и н  В.А. Новые горизонты повышения неспецифической резистентности и продуктивности животных. Боровск, 2001.
17. Б л и н о х в а т о в  А.Ф. 9-R-Сим-нонагидро-10-окса (халькогена) антрацены и соли 9- R-сим-октагидро-10-оксониа (халькогена) антрацена. Докт. дис. Саратов, 1993.
18. Г у л ю ш и н  С.Ю.,  К о в а л ё в  В.О. Состояние системы антирадикальной защиты у бройлеров при применении селенсодержащих препаратов на фоне токсичных кормов. С.-х. биол., 2009, 4: 14-25.
19. Селен в жизни человека и животных /Под ред. Л.П. Никитина, В.Н. Иванова. М., 1995.
20. Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Т. 58. Селен. ВОЗ, Женева, 1989.

ORGANIC AND MINERAL FORMS OF SELENIUM, THEIR METABOLISM, BIOLOGICAL AVAILABILITY AND ROLE

V.A. Galochkin, V.P. Galochkina

The data are presented about metabolism of organic and mineral forms of selenium in animal organism. The conception of their biological availability is considered. The influence of selenopyran domestic preparation on functional activity of antioxidant-antiradical protection system of organism is described. The role and importance of selenopyran for rising of productivity and nonspecific resistance of animals and birds is discussed.

Keywords: selenium, selenopyran, organic and mineral forms, metabolism, biological availability, antioxidizing properties.

Оформление электронного оттиска