doi: 10.15389/agrobiology.2019.2.199rus
УДК 619+61]:615.28
Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ
(Соглашение № 15-16-00019).
ПОЛУЧЕНИЕ АВЕРМЕКТИНОВ: БИОТЕХНОЛОГИИ
И ОРГАНИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ (обзор)
М.Х. ДЖАФАРОВ, Ф.И. ВАСИЛЕВИЧ, М.Н. МИРЗАЕВ
В предлагаемом обзоре проанализированы результаты исследований по различным аспектам совершенствования технологии получения авермектинов — 16-членных макроциклических лактонов, обладающих широким спектром противопаразитарного действия при высоком терапевтическом индексе и безвредности для млекопитающих (W.C. Campbell, 2012). Согласно опубликованным данным, уникальная способность авермектинов подавлять развитие насекомых, нематод и клещей связана с возможностью блокировать передачу нервного импульса в нервно-мышечном синапсе. Сущность этого механизма действия, приводящего к параличу и гибели паразитов, заключается в стимуляции выброса ионов хлора, деполяризации мембраны клеток и патологическом нарушении ее функций (A.J. Wolstenholme с соавт., 2016). Из известных 8 компонентов (А1a, А1b, А2а, А2b, B1a, B1b, В2a и В2b) авермектинового комплекса, продуцируемого микроорганизмом Streptomyces avermitilis, наиболее активны против возбудителей паразитозов авермектины группы В1 (S. Omura, 2002; W.C. Campbell, 2012). Поэтому основные работы по авермектинам связаны с селекцией высокопродуктивных штаммов, образующих преимущественно авермектины В1 (S.S. Ki с соавт., 2005; H. Gao с соавт., 2010; W. Liu с соавт., 2015; L. Meng с соавт., 2016), и получением полусинтетических аналогов авермектинов В1 с улучшенными физико-химическими и фармакологическими свойствами (J. Vercruysse с соавт., 2001; A. Awasthi с соавт., 2012). Попытки разработать технологию полного химического синтеза авермектинов пока не дали существенных результатов из-за низкого выхода целевого продукта и сложности схемы синтеза (S. Yamashita с соавт., 2016). Значительное внимание в обзоре уделено биохимическим аспектам разнообразия 16-членных макроциклических лактонов и их продуцентов, а также полусинтетическим аналогам, определены перспективы поиска новых высокоэффективных и экологически безопасных полусинтетических аналогов авермектина В1. Обсуждены направления исследований по генетике, биохимии и физиологии продуцента авермектинов, способы регулируемого культивирования штаммов S. avermitilis и биосинтеза преимущественно требуемых компонентов авермектинового комплекса (S. Kitani с соавт., 2009; J. Guo с соавт., 2018). Проанализированы данные о развитии резистентности у некоторых видов паразитов к давно применяющимся авермектинсодержащим препаратам и показано, что она имеет мультифакторную природу, которая обусловлена мутациями генов, детерминирующих субъединицы GluCl, повышенной экспрессией Р-гликопротеина (J.H. Gill с соавт., 1998; R.K. Prichard, 2007; F.D. Guerrero с соавт., 2012; P.C. Pohl с соавт., 2014; P. Godoy с соавт., 2016). Для успешной борьбы с нематодами, насекомыми и клещами, имеющими сельскохозяйственное, санитарно-гигиеническое и медицинское значение, представляется целесообразным создание препаратов на основе натуральных авермектинов и их новых полусинтетических производных, например 5-О-сукцинилавермектина В1 и соединения С2017.
Ключевые слова: авермектины, мильбемицины, немадектины, дорамектин, абамектин, ивермектин, моксидектин, оксим мильбемицина, 5-О-сукциноилавермектин В1, соединение С2017, оксимы авермектинов, Streptomyces avermitilis, органический синтез, антипаразитарные препараты, нематоциды, инсектоакарициды.
PRODUCTION OF AVERMECTINS: BIOTECHNOLOGIES
AND ORGANIC SYNTHESIS (review)
M.Kh. Dzhafarov, F.I. Vasilevich, M.N. Mirzaev
The proposed review analyzes the results of research on various aspects of improving the technology of obtaining avermectins, the 16-membered macrocyclic lactones which have a wide spectrum of antiparasitic action with a high therapeutic index and harmlessness for mammals (W.C. Campbell, 2012). According to published data, the unique ability of avermectins to suppress the development of insects, nematodes and ticks is associated with the ability to block the transmission of nerve impulses in the neuromuscular synapse. The essence of this mechanism of action, leading to paralysis and death of parasites, is to stimulate the release of chlorine ions, depolarization of the cell membrane and pathological disorders of its functions (A.J. Wolstenholme et al., 2016). Of the known 8 components (A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a and B2b) of the avermectin complex produced by the microorganism Streptomyces avermitilis, the avermectin B1 is the most active against parasite pathogens (S. Omura, 2002; W.C. Campbell, 2012). Therefore, the main studies on the production of avermectins are associated with the selection of highly productive strains which predominantly synthesize avermectins B1 (S.S. Ki et al., 2005; H. Gao et al., 2010; W. Liu et al., 2015; L. Meng et al., 2016), and the preparation of semi-synthetic analogs of avermectins B1 with improved physicochemical and pharmacological properties (J. Vercruysse et al., 2001; A. Awasthi et al., 2012). Attempts to develop a technology for the complete chemical synthesis of avermectins have not yet yielded significant results due to the low yield of the target product and the complexity of the synthesis scheme (S. Yamashita et al., 2016). Considerable attention has been paid to the biochemical aspects of the diversity of 16-membered macrocyclic lactones and their producers, as well as to semisynthetic analogues, and prospects for searching for new highly efficient and environmentally friendly semisynthetic analogues of avermectin B1 have been defined. Main streams of researches on genetics, biochemistry and physiology of the producer of avermectins, ways of regulated culture of S. avermitilis strains and biosynthesis of required components of avermectin complex are discussed (S. Kitani et al., 2009; J. Guo et al., 2018). The data on the problem of emerging resistance in some species of parasites to long-used avermectin-containing drugs are analyzed. This phenomenon is shown to have a multifactor nature, including mutation of genes determining GluCl subunits and increased P-glycoprotein expression (J.H. Gill et al, 1998; R.K.Prichard, 2007; F.D. Guerrero et al., 2012; P.C. Pohl et al., 2014; P. Godoy et al, 2016). For the successful control of nematodes, insects and mites of agricultural, sanitary and medical importance, it seems appropriate to create drugs based on natural avermectins and their new semi-synthetic derivatives, for example, 5-O-succinylavermectin B1 and C2017 compounds.
Keywords: avermectins, milbemycins, nemadectins, doramectin, abamectin, moxidectin, ivermectin, moxidectin, milbemycin oxime, 5-O-succinylavermectin B1, compound C2017, avermectin oximes, Streptomyces avermitilis, organic synthesis, antiparasitic drugs, nematicides, insectoacaricides.
ФГБОУ ВО Московская государственная академия |
Поступила в редакцию |
